Pioglitazone i gcóireáil diaibéiteas de chineál 2

• EOCHAIRTHORTHAÍ: diaibéiteas, hyperglycemia, ispíní Langerhans, tocsaineacht, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Is é príomh-mheicníocht pathogenesis de dhiaibéiteas chineál 2 frithsheasmhacht in aghaidh insulin (IR), rud a fhágann ní hamháin go bhfuil hyperglycemia ann, ach a spreagann fachtóirí riosca den sórt sin le haghaidh forbairt galar cardashoithíoch mar Hipirtheannas artaireach agus dyslipidemia. Maidir leis seo, is treo tuar dóchais inti i gcóireáil an ghalair thromchúisigh seo cruthú agus úsáid othar le drugaí a bhaineann go díreach le IR.

Ó 1996, i gcóireáil othar le diaibéiteas de chineál 2, baineadh úsáid as aicme nua drugaí, arna gcomhcheangal le meicníocht a ngníomhaíochta i ngrúpaí de thiazolidinediones (TZD) nó íogróirí insulin (toititazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), a bhfuil a phríomhghníomhaíocht dírithe ar íogaireacht mhéadaitheach fíocháin le insulin. In ainneoin go leor foilseachán de chuid na 80 -90í den chéid seo caite a bhí dírithe ar staidéar réamhchlaonta ar shábháilteacht agus ar éifeachtacht na gcomhdhúl seo, níor tugadh isteach ach trí dhruga ón ngrúpa seo ina dhiaidh sin i gcleachtas cliniciúil - troglitazone, rosiglitazone agus pioglitazone. Ar an drochuair, cuireadh cosc ​​ar troglitazone ina dhiaidh sin a úsáid mar gheall ar thocsaineacht a bhí le feiceáil le linn úsáide fada.

Faoi láthair, úsáidtear dhá dhruga ón ngrúpa TZD: pioglitazone agus rosiglitazone.

Meicníocht gníomhaíochta thiazolidinediones

Is é príomhéifeacht theiripeach TZD i ndiaibéiteas de chineál 2 ná friotaíocht insulin a laghdú trí íogaireacht na bhfíochán imeallach a mhéadú go insulin.

Tá an chuma ar fhriotaíocht insline (IR) i bhfad roimh an léiriú cliniciúil ar dhiaibéiteas de chineál 2. Mar thoradh ar íogaireacht laghdaithe cealla saille d'éifeacht antilipolytic an insline tá méadú ainsealach in ábhar na n-aigéad sailleach saor in aisce (FFA) i bplasma fola. Méadaíonn FFAanna, ina dhiaidh sin, friotaíocht insulin ag leibhéal an ae agus fíochán matáin, as a dtagann gluconeogenesis méadaithe agus laghdú ar an nglacadh glúcóis ag na fíocháin seo. Faoi choinníollacha den sórt sin, táirgeann cealla saille farasbarr cytokines (fachtóir neacróis meall a - TNF-a), interleukin (IL-6 agus resistin), a chuireann le friotaíocht insline atá ann cheana agus a spreagann atherogenesis. Laghdaítear táirgeadh cealla saille eile - adiponectin, a mhéadaíonn íogaireacht na bhfíochán go insulin.

Is agonists ard-chleamhnaithe de ghabhdóirí núicléacha iad thiazolidinediones a ghníomhaíonn an proliferator peroxisome - PPARg (receptor proliferator-ghníomhachtaithe peroxisome), a bhaineann leis an teaghlach de fhachtóirí trascríobh a rialaíonn léiriú géinte a rialaíonn meitibileacht charbaihiodráit agus lipid i adipose agus fíochán matáin. Tá roinnt de na isporms PPAR ar eolas: PPARa, PPARg (fothéipeanna 1, 2) agus PPARb / PPARd. PPARa, PPARg agus PPARd, a bhfuil ról tábhachtach acu i rialáil adipogenesis agus IR. Tá an ghéin PPARγ i roinnt mamaigh, lena n-áirítear daoine, suite ar an 3ú crómasóm (lócas 3p25). Tá an gabhdóir PPARg curtha in iúl den chuid is mó i gcealla saille agus i monocytes, níos lú i matáin chnámharlaigh, ae agus duáin. Is é an ról is suntasaí atá ag PPARg ná cealla fíochán saille a idirdhealú. Soláthraíonn agonists PPARg (TZD) foirmiú na n-adipocytes beaga atá níos íogaire d'insulin, a ionsúnlaíonn go gníomhach FFA agus a rialaíonn an sil-leagan is mó saille i bhfíochán sailleach fo-chraiceann agus ní fíochmhar ionsaitheach (3). Ina theannta sin, is é an toradh ar ghníomhachtú PPARg ná go ndéantar iompróirí glúcóis (GLUT-1 agus GLUT-4) a chur in iúl agus go n-aistrítear iad go dtí an cill-scannán, rud a cheadaíonn glúcós a iompar chuig ae agus cealla matán agus dá bhrí sin an glicéime a laghdú. Faoi thionchar agonists PPARg, laghdaíonn táirgeadh TNF-a laghduithe agus léiriú méaduithe adiponectin, a mhéadaíonn íogaireacht na bhfíochán imeallach go insulin (4).

Dá bhrí sin, feabhsaíonn thiazolidinediones íogaireacht fíochán inslin go príomha, a léirítear le laghdú ar gluconeogenesis san ae, toirmeasc ar lipolysis i bhfíochán saille, laghdú i dtiúchan FFA san fhuil, agus feabhas ar úsáid glúcóis sna matáin (Figiúr 1).

Ní spreagann thiazoldinediones secretion insline go díreach. Mar sin féin, laghdaíonn laghdú glúcóis fola agus FFA san fhuil agus TZD á ghlacadh aige na héifeachtaí glúcóis agus lipocsaineacha ar b-chealla agus ar fhíocháin imeallacha agus, le himeacht ama, bíonn b-chealla (5) mar thoradh ar secretion insulin. Staidéir le Miyazaki Y. (2002) agus Wallace T.M. (2004), cruthaíodh éifeacht dhearfach dhíreach TZD ar ghníomhaíocht fheidhmiúil b-chealla i bhfoirm laghdú ar apoptosis agus méadú ar a iomadú (6, 7). I staidéar ag Diani A.R. (2004) léiríodh gur chuidigh riaradh pioglitazone le hainmhithe saotharlainne a bhfuil diaibéiteas de chineál 2 orthu caomhnú struchtúr na n-oileán Langerhans (8).

Deimhníodh go diongbháilte an laghdú ar fhriotaíocht insline faoi thionchar pioglitazone i staidéar cliniciúil trí mheasúnú a dhéanamh ar mhúnla homeostasis NOMA (9). Léirigh Kawamori R. (1998) feabhas ar ghlacadh glúcóis fíochán imeallach i gcoinne dáileog dhá sheachtain déag de pioglitazone ag dáileog de 30 mg / lá. i gcomparáid le phlaicéabó (1.0 mg / kg × nóim. 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Staidéar le Benett S.M. et al. (2004), nuair a úsáideadh TZD (rosiglitazone) ar feadh 12 sheachtain i ndaoine le lamháltas glúcóis lagaithe, tháinig méadú 24.3% ar an innéacs íogaireachta insulin, agus laghdaigh sé faoi chúlra phlaicéabó, 18, 3% (11). I staidéar faoi phlaicéabó ar TRIPOD, rinneadh staidéar ar an éifeacht a bhíonn ag troglitazone ar an riosca go dtarlódh diaibéiteas de chineál 2 i measc na mban Mheiriceá Laidineach a bhfuil stair diaibéiteas iompair aige (12). Deimhníodh i dtorthaí na hoibre go laghdófar an riosca coibhneasta a bhaineann le diaibéiteas de chineál 2 a fhorbairt sa chatagóir seo d'othair sa todhchaí 55%. Ba chóir a thabhairt faoi deara go raibh minicíocht diaibéiteas de chineál 2 in aghaidh na bliana in aghaidh troglitazone 5.4% i gcomparáid le 12.1% i gcoinne phlaicéabó. I staidéar oscailte PIPOD, ar leanúint de staidéar TRIPOD é, bhí pioglitazone bainteach freisin le baol laghdaithe diaibéiteas de chineál 2 (ba é 4.6% in aghaidh na bliana minicíocht na gcásanna diagnóisithe nua de dhiaibéiteas cineál 2) (13).

Éifeacht pioglitazone a ísliú siúcra

Léirigh a lán staidéar ar úsáid chliniciúil pioglitazone go bhfuil sé éifeachtúil i gcóireáil othar a bhfuil diaibéiteas de chineál 2 orthu.

Léirigh torthaí na staidéar faoi phlaicéabó multicenter go laghdaíonn pioglitazone glycemia go héifeachtach i monotherapy agus i gcomhcheangal le drugaí eile hypoglycemic ó bhéal, go háirithe i gcás metformin agus sulfonylurea díorthach a úsáidtear go forleathan i gcóireáil othar le diaibéiteas de chineál 2 (14, 15, 16, 17).

Ó mhí Feabhra 2008, níor moladh TZD eile, rosiglitazone, a úsáid in éineacht le insulin mar gheall ar an mbaol a d'fhéadfadh a bheith ann go dtiocfadh mainneachtain chroí isteach. Maidir leis seo, níltear ag súil go mór le staid reatha na ndia-eolaithe is mó sna Stáit Aontaithe agus san Eoraip, "Ráiteas comhdhearcaidh Chumann Diaibéitis Mheiriceá agus an Cumann Eorpach um Staidéar ar Dhiaibéiteas", mar is féidir inslin agus pioglitazone a úsáid le chéile. Ar ndóigh, tá ráiteas dá leithéid bunaithe ar shonraí ó staidéir chliniciúla tromchúiseacha. Mar sin, léirigh staidéar dúbailte-dall, randamaithe, phlaicéabó arna stiúradh ag Matoo V. i 2005 le 289 othar le diaibéiteas cineál 2 go dtiocfaidh laghdú suntasach ar haemaglóibin glycated (HbA1c) agus glycemia troscadh (18) as pioglitazone a chur le teiripe insulin. . Mar sin féin, tá sé scanrúil go bhféachfaí i bhfad níos minice ar eachtraí hypoglycemia i gcoinne chúlra teiripe chomhcheangailte in othair. Ina theannta sin, bhí an méadú ar mheáchan coirp ar chúlra monotherapy insline níos ísle ná nuair a cuireadh é le pioglitazone (0.2 kg vs 4.05 kg). Ag an am céanna, bhí dinimic dhearfach i speictream fola lipid agus leibhéil marcóirí riosca cardashoithíoch ag gabháil leis an teaglaim de pioglitazone le insulin (PAI-1, CRP). Níor cheadaigh ré ghearr an staidéir seo (6 mhí) anailís a dhéanamh ar thorthaí cardashoithíoch. Mar gheall ar riosca áirithe go dtarlódh cliseadh croí taobhach le meascán de rosiglitazone le insulin, inár gcleachtas ní dhéanaimid riosca a chur le chéile le pioglitazone go dtí go bhfaightear faisnéis iontaofa faoi shábháilteacht iomlán na cóireála sin.

Éifeacht pioglitazone ar fhachtóirí riosca le haghaidh galar cardashoithíoch

Chomh maith leis an éifeacht hypoglycemic, is féidir le TZD tionchar dearfach a imirt ar roinnt fachtóirí riosca chun galair chardashoithíoch a fhorbairt. Tá tábhacht ar leith ag baint le héifeacht na ndrugaí ar speictream lipid na fola. I roinnt staidéar a rinneadh le blianta beaga anuas, léiríodh go bhfuil éifeacht thairbheach ag pioglitazone ar leibhéil lipid. Mar sin, taighde a rinne Goldberg R.B. (2005) agus Dogrell S.A. (2008) go n-íslíonn pioglitazone tríghlicrídí (19, 20). Ina theannta sin, méadaíonn pioglitazone leibhéal na coda frith-ainsealaíche de cholesterol lipoprotein ard-dlúis (HDL). Tá na sonraí seo ag teacht le torthaí an staidéir réamhghníomhaigh (Triail Chliniciúil PioglitAzone PROCESS in Imeachtaí macra-soithíocha), inar ghlac 5238 othar a raibh diaibéiteas de chineál 2 orthu agus stair deacrachtaí casta macromascúla páirt i 3 bliana. Mar thoradh ar an teaglaim de pioglitazone le gníomhairí aiste bia agus hypoglycemic ó bhéal le linn 3 bliana breathnóireachta tháinig méadú 9% ar leibhéil HDL agus laghdú 13% i dtrílicrídí i gcomparáid leis an gcéad cheann. Tháinig laghdú suntasach ar bhásmhaireacht fhoriomlán, an baol go dtarlódh infarction miócairdiach marfach agus timpiste ghéar-cheirbheacsach géarmhíochaine le húsáid pioglitazone. Tháinig laghdú 16% ar an dóchúlacht fhoriomlán a bheadh ​​ag na himeachtaí seo i ndaoine a fhaigheann pioglitazone.

Torthaí staidéar CHICAGO (2006) agus an obair a rinne Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), le linn pioglitazone a riaradh, go laghdaíonn tiús an bhalla soithíoch agus, dá bhrí sin, laghdaíonn forbairt atherosclerosis. Léiríonn staidéar turgnamhach ag Nesto R. (2004) go bhfuil feabhas tagtha ar phróisis athmhúnlaithe an fhiontair chlé agus ar aisghabháil tar éis ischemia agus ath-fhuascailte le húsáid TZD (22). Ar an drochuair, níor scrúdaíodh éifeacht na n-athruithe dearfacha moirfeolaíocha seo ar thorthaí fadtéarmacha cardashoithíoch, a laghdaíonn a dtábhacht chliniciúil gan amhras.

Fo-iarsmaí féideartha pioglitazone

I ngach staidéar cliniciúil, bhí méadú ar mheáchan coirp 0.5-3.7 kg in éineacht le pioglitazone, chomh maith le TZD eile, go háirithe sa chéad 6 mhí den chóireáil. Ina dhiaidh sin, choinnigh meáchan na n-othar.

Ar ndóigh, is fo-iarmhairt an-neamh-inmhianaithe é an meáchan a fháil ar aon druga i gcóireáil othar a bhfuil diaibéiteas de chineál 2 orthu, mar gheall ar tá formhór mór na n-othar murtallach nó róthrom. Mar sin féin, tá sé tábhachtach a aibhsiú go bhfuil méadú ar líon na saille fo-chraicinn in éineacht leis an iontógáil pioglitazone, agus laghdaítear an méid saille ionsaitheach in othair a fhaigheann TZD. Is é sin le rá, in ainneoin an mheáchain nuair a thógtar pioglitazone, ní mhéadaíonn an baol go bhforbrófaí galar cardashoithíoch agus / nó á chur chun cinn (23). Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara go bhfuil an méadú ar mheáchan coirp ag teacht go díreach le teiripe ísliú siúcra comhchéimneach, i.e. tá meáchan a fháil níos airde in othair a fhaigheann teaglaim de TZD le hinslin nó ullmhóidí sulfonylurea, agus níos ísle le metformin.

I gcoinne chúlra na cóireála le pioglitazone, faigheann 3-15% d'othair coinneáil sreabhach, agus ní thuigtear na cúiseanna go hiomlán leo. Mar sin, tá tuairim ann go dtarlaíonn méadú ar an méid fola a scaiptear mar thoradh ar laghdú ar eisfhearadh sóidiam agus méadú ar choinneáil sreabhach. Ina theannta sin, is féidir le TZD cur le vasodilation artaireach le méadú ina dhiaidh sin ar an méid sreabhach eisiltigh (22). Is é an fo-iarsma seo de TZD go bhfuil cliseadh croí taobhach bainteach. Mar sin, i staidéar mórscála mórscála, bhí minicíocht na gcásanna nua-diagnóisithe de chliseadh croí le teiripe pioglitazone i bhfad níos airde ná mar a bhí le phlaicéabó (11% vs 8%, p 7% trí mhí tar éis thús na teiripe hypoglycemic. teiripe.

Déantar éifeachtacht pioglitazone, cosúil le TZD eile, a mheasúnú de réir leibhéal HbA1c. Is féidir leis an dinimic dhearfach ó ghlicéime bunúsach nó iar-phreab go soiléir cé chomh leordhóthanach is atá an dáileog agus éifeachtúlacht drugaí eile a laghdaíonn siúcra agus a fheidhmíonn chun gluconeogenesis a chosc nó chun secretion insulin a spreagadh ag ár b-chealla féin. Ní bhíonn éifeacht hypoglycemic chomh tapaidh sin ag TZD, ag laghdú friotaíocht insline de réir a chéile, agus is furasta é a mheas le féinrialú baile. Maidir leis seo, bíonn gá HbA1c ag othair uair amháin gach trí mhí ar a laghad le hothair a fhaigheann pioglitazone. In éagmais na spriocanna sprice glycated a bhaint amach (HbA1c