Biosynthesis colaistéaróil agus a bhithcheimic - Diaibéiteas
Gan amhras, is é colaistéaról an lipid is eol don phobal i gcoitinne, tá sé clúiteach mar gheall ar an gcomhghaol ard idir colaistéaról fola ard agus minicíocht galar cardashoithíoch daonna. Níor luadh níos lú airde ar ról ríthábhachtach na gcolaistéaról mar chomhpháirt de na seicní cealla agus mar réamhtheachtaí d'ormóin steiriúla agus d'aigéid bile. Tá colaistéaról riachtanach do go leor ainmhithe, lena n-áirítear daoine, ach is roghnach é a bheith i mbia mhamaigh - féadfaidh cealla coirp é a shintéisiú ó réamhtheachtaithe simplí.
Tugann struchtúr an chomhdhúile 27-charbóin seo le fios go bhfuil cosán casta ann dá biosynthesis, ach soláthraíonn réamhtheachtaí aonair - aicéatáit a adaimh charbóin uile. Bloic Isoprene - na hidirmheánacha is tábhachtaí ó aicéatáit go colaistéaról, is réamhtheachtaithe iad go leor lipidí nádúrtha, agus tá na meicníochtaí trína ndéantar bloic mhóilíneach a pholaiméiriú cosúil le gach cosán meitibileach.
Tosóimid trí na príomhchéimeanna i gcosán biosynthesis colaistéaróil a scrúdú ó aicéatáit, ansin déanaimid plé ar iompar colaistéaróil tríd an sruth fola, a ionsú ag cealla, gnáthrialáil shintéise colaistéaróil, agus rialachán i gcásanna ionsú lagaithe nó iompair. Ansin breathnaímid ar shubstaintí eile a thagann as colaistéaról, amhail aigéid bile agus hormóin steroid. Ar deireadh, léireoidh cur síos ar na conairí biosynthetic le go leor comhdhúile a fhoirmiú - díorthaigh na mbloc isoprene, ina bhfuil luathchéimeanna coiteanna le sintéis cholesterol, solúbthacht neamhghnách comhdhlúthúcháin isoprenoid i mbiosynthesis.
Cuirtear colaistéaról ar fáil ó acetyl-CoA i gceithre chéim
Déantar colaistéaról, cosúil le haigéid shailleacha slabhra fada, as acetyl-CoA, ach tá an patrún tionóil go hiomlán difriúil. Sa chéad turgnaimh, cuireadh aicéatáit lipéadaithe le 14 C ag an adamh carbóin meitile nó carbocsa le beatha ainmhithe. Bunaithe ar dháileadh an lipéid i gcolaistéaról atá scoite amach ó dhá ghrúpa ainmhithe (Fíor 21-32), cuireadh síos ar chéimeanna einsímeacha na biosynthesis colaistéaróil.
Fíor. 21-32. Foinse adaimh charbóin cholesterol. Aitheanta le linn turgnaimh ag baint úsáide as aicéatáit radaighníomhach a bhfuil lipéad orthu le carbón meitile (dubh) nó carbón carbocsaile (dearg). Sa struchtúr comhdhlúite, cuirtear na fáinní in iúl le litreacha A go D.
Tarlaíonn an shintéis i gceithre chéim, mar a thaispeántar i bhFíor. 21-33: (1) comhdhlúthú trí iarmhar aicéatáite chun idirmheánach sé-charbóin mevalonate a fhoirmiú, (2) mevalonate a chomhshó go bloic isoprene gníomhachtaithe, (3) polaiméiriú sé aonad cúig-charbóin cúig charbóin chun squalene líneach 30 (carbón) (4) squalene a fhoirmiú ceithre fháinne den núicléas steroid, agus sraith athruithe (ina dhiaidh sin, ocsaídiú, aistriú nó imirce grúpaí meitile) agus foirmiú colaistéaról.
Fíor. 21-33. Pictiúr ginearálaithe de bhiosynthesis colaistéaróil. Déantar ceithre chéim den sintéis a phlé sa téacs. Déantar bloic isoprene i squalene a mharcáil le línte gearrtha dearg.
Céim (1). Sintéis de mhevalonate ón aicéatáit. Eascraíonn táirge idirmheánach as an gcéad chéim de bhiosynthesis colaistéaróil mevalonate (Fíor 21-34). Comhdhlúthaíonn an dá mhóilín aicéitil CoA comhdhlúthacht a thabhairt do Acetoacetyl CoA, a chomhdhlúthaíonn leis an tríú móilín aicéitil COA chun comhdhúil sé-charbóin a chruthú β-hiodrocsa-β-meitilglutaryl-CoA (HM G-CoA). Déantar an dá imoibriú seo a chatalú thiolase agus NM G-CoA synthase, faoi seach. Cytólach NM G-CoA synthase Ní hionann an cosán meitibileach seo agus an t-aintimiméar mitochondrial, a dhéanann catalaíoch ar shintéis NM G-CoA le linn foirmiú na gcomhlachtaí céatóin (féach Fíor 17-18).
Fíor. 21-34. Bunú mevalonate ó Acetyl-CoA. Tá an fhoinse meitilíte C-1 agus C-2 ó acetyl-CoA aibhsithe i bándearg.
Cuireann an tríú imoibriú teorainn le luas an phróisis iomláin. Ina theannta sin, laghdaítear NM G-CoA go mevalonate, a soláthraíonn gach ceann den dá mhóilín NА D PH dhá leictreoin dóibh. Reductase HMG-CoA - próitéin membrane dhílis de ER réidh, feidhmíonn sé, mar a fheicfimid níos déanaí, mar an bpríomhphointe rialaithe ar chonair meitibileach foirmiú colaistéaróil.
Céim (2). Athrú mevalonate ina dhá isoprene gníomhachtaithe. Ag an gcéad chéim eile de shintéis cholesterol, aistrítear trí ghrúpa fosfáite ó mhóilíní ATP go mevalonate (Fíor 21-35). Is grúpa maith fágála é an fosfáit atá ceangailte leis an ngrúpa hiodrocsaile ag mevalonate C-3 sa mheá-phóphosfomevalonate idirmheánach, sa chéad chéim eile fágann an dá fosfáit seo agus an grúpa carbocsa in aice láimhe, ag cruthú banna dúbailte sa táirge cúig charbóin ∆ 3 -pireafosfáit isopentenyl. Is é seo an chéad cheann de dhá isoprenes gníomhachtaithe - na príomh rannpháirtithe i sintéis cholesterol. Tugann om 3 -isopentenylpyrophosphate isomerization an dara isoprene gníomhachtaithe pireafosfáit dimethylallyl. Tarlaíonn sintéis pireafosfáit isopentenyl sa chíteaplasma de chealla plandaí de réir an chosáin a ndéantar cur síos uirthi anseo. Mar sin féin, úsáideann clóraplaist phlandaí agus go leor baictéar conair atá neamhspleách ar mhealonáid. Ní fhaightear an bealach malartach seo in ainmhithe, mar sin tá sé tarraingteach agus antaibheathaigh nua á gcruthú.
Fíor. 21-35. Athrú mevalonate ina bhloic isoprene gníomhachtaithe. Tagann na sé aonad gníomhachtaithe le chéile chun squalene a dhéanamh (féach Fíor 21-36). Tá na grúpaí fágála de 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate aibhsithe i bándearg. I lúibíní cearnacha tá idirmheánach hipitéiseach.
Céim (3). Comhdhlúthú sé aonad gníomhachtaithe isoprene chun squalene a fhoirmiú. Pyrophosphate Isopentenyl agus pireafosfáit dimethylallyl anois faoi chomhdhlúthú ceann-le-eireaball, ina mbogann grúpa pireafosfáite amháin agus foirmeacha slabhra 10-charbóin - pireafosfáit geranyl (Fíor 21-36). (Pyrophosphate ag gabháil leis an gceann.) Déantar an comhdhlúthú seo a leanas le pireophosphate geranyl le pireafosfáit isopentenyl, agus foirmeacha idirmheánacha 15-charbóin pireafosfáit farnesyl. Ar deireadh, cuireann an dá mhóilín de pireafosfáit farnesyl “ceann go ceann” le chéile, baintear an dá ghrúpa fosfáite - cruthaíodh squalene.
Fíor. 21-36. Foirmiú Squalene. Tarlaíonn struchtúr squalene ina bhfuil 30 adamh carbóin le linn comhdhlúthaithe comhleanúnacha a ghníomhaítear le bloic isoprene (cúig charbón).
Tagann ainmneacha comónta na n-idirmheánacha seo ó ainmneacha na bhfoinsí óna raibh siad scoite amach ar dtús. Tá blas geranium ag geraniol, cuid d'ola róis, agus tá lile de aroma an ghleann ag farnesol, atá le fáil i ndathanna an acacia farnesa. Baineann go leor bolaithe nádúrtha le comhdhúile a tógadh as bloic isoprene. Is éard atá i Squalene, atá scoite amach ó ae siorc (speiceas Squalus), 30 adamh carbóin: 24 adamh sa phríomhshlabhra agus sé adamh sna hionadaigh mhiotail.
Céim (4). Claochlú squalene i gceithre fháinne de núicléas steroid. I bhfíor. 21-37 feictear go soiléir go bhfuil an struchtúr slabhra squalene, agus stéaróil - timthriallach. Tá ceithre fháinne comhdhlúite ag gach stéaról a chruthaíonn an núicléas steroid, agus is alcóil iad grúpa hiodrocsaile ag adamh C-3, mar sin an t-ainm Béarla steiril. Faoi ghníomh monooxygenase squalene cuirtear adamh ocsaigine amháin ó O le deireadh an tslabhra squalene 2 agus déantar eocsaíd. Is ocsaídíocht fheidhm mheasctha eile í an einsím seo (cuir isteach 21-1), laghdaíonn NADPH adamh ocsaigine eile ó O 2 go H2 O. Táirge Double Double squalene-2,3-eocsaíd socraithe ionas gur féidir le frithghníomhú thar a bheith comhsheasmhach slabhra d'ocsaíd squalene a dhéanamh ina struchtúr timthriallach. I gcealla ainmhithe, cruthaítear an timthriall seo lanosterol ina bhfuil ceithre ghné fáinní den núicléas steroid. Mar thoradh air sin, déantar colaistéaról a thiontú ina cholesterol trí shraith de thart ar 20 imoibriú, lena n-áirítear imirce roinnt grúpaí miotail agus baint daoine eile. Is é Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort agus George Popiak a rinne an cur síos ar an gcosán biosynthesis iontach seo, ceann de na cinn is deacra i measc na ndaoine is eol.
Fíor. 21-37. Casann dúnadh fáinne squalene líneach i gcroílár steroid comhdhlúite. Déantar an chéad chéim a chatalú ag oxidase le feidhm mheasctha (monooxygenase), agus is é N AD PH a chosánstoc. Is eocsaíd é an táirge, agus sa chéad chéim eile timthriallaíonn sé chun croí steroid a chruthú. Is é colaistéaról táirge deiridh na n-imoibrithe seo i gcealla ainmhithe: i orgánaigh eile déantar stéaróil atá difriúil óna chéile.
Is tréith stéaróil é colaistéaról de chealla ainmhithe, de phlandaí, de fungais agus de phrótálaithe a tháirgeann stéaróil an-chosúla eile.
Baineann siad úsáid as an mbealach sintéise céanna le squalene-2,3-eocsaíd, ach ansin bíonn na cosáin ag atreorú beagán, agus déantar stéaróil eile, mar shampla sigmasterol i go leor plandaí agus ergosterol i fungais (Fíor 21-37).
Sampla 21-1 Costais Fuinnimh le haghaidh Squalene Synthesis
Cad iad na costais fuinnimh (arna sloinneadh mar mhóilíní ATP) chun móilín squalene amháin a shintéisiú?
Réiteach. Agus squalene á shintéisiú ó aicéitil-CoA, ní chaitear ach ATP ag an gcéim nuair a dhéantar mevalonate a thiontú ina réamhtheachtaí squalene gníomhachtaithe. Teastaíonn sé mhóilín isoprene gníomhachtaithe chun móilín squalene a thógáil, agus ceanglaítear ar thrí mhóilín ATP gach móilín gníomhachtaithe a tháirgeadh. San iomlán, caitear 18 móilíní ATP ar shintéis móilín squalene amháin.
Comhdhúile colaistéaróil sa chorp
I veirteabraigh, déantar suimeanna móra colaistéaróil a shintéisiú san ae. Ionchorpraítear cuid de na colaistéaróil a dhéantar a shintéisiú ann i seicní hepatocytes, ach déantar é a onnmhairiú go príomha i gceann dá trí fhoirm: colaistéaról débhrídeach (bile), aigéid bile nó eistir colaistéaróil. Aigéid bile agus is díorthaigh hydrophilic de cholesterol iad a gcuid salann, a dhéantar a shintéisiú san ae agus a chuireann le díleá lipidí (féach Fíor 17-1). Eistir colaistéaról déanta san ae trí ghníomhú acyl-co-colaistéaról-acyltransferase (ACAT). Déanann an einsím seo catalaíoch ar aistriú iarmhar aigéid shailleacha ó cholaiméan A go dtí an grúpa hiodrocsaile colaistéaróil (Fíor 21-38), ag casadh colaistéaróil i bhfoirm níos hidreafóbach. Iompraítear eistir cholesterol i gcáithníní lipoprotein secreáilte chuig fíocháin eile ag úsáid colaistéaróil nó á stóráil san ae.
Fíor. 21-38. Sintéis eistear colaistéaróil. Déanann etherification foirm níos hydrophobic le haghaidh stórála agus iompair.
Tá colaistéaról riachtanach do gach fíochán d'orgánach ainmhíoch atá ag fás chun seicní a shintéisiú, agus úsáideann roinnt orgán (mar shampla, na faireoga adrenal agus na faireoga gnéis) colaistéaról mar réamhtheachtaí le hormóin steiriúla (pléifear é seo thíos). Tá colesterol ina réamhtheachtaí freisin le vitimín D (féach Fíor 10-20, v. 1).
Déanann colaistéaról agus lipidí eile lipoproteins plasma
Tá eistil cholesterol agus colaistéaról, cosúil le trí-eitilgícóil agus fosfailipidí, dothuaslagtha go praiticiúil in uisce, ach ní mór dóibh bogadh ón bhfíochán ina ndéantar iad a shintéisiú chuig na fíocháin áit a stórálfar nó a gcaitear iad. Tá siad á n-iompar ag sruth na fola i bhfoirm lipoproteins plasma fola - coimpléisc mhacramóilíneacha próitéiní sonracha iompróra (apolipoproteins) ina bhfuil fosfailipidí, colaistéaról, eistir colaistéaróil agus dé-eitiligróil i láthair sna coimpléisc sin i gcomhcheangail éagsúla.
Déanann Apolipoproteins (“apo” tagairt don phróitéin saor ó lipid féin) le chéile le lipidí chun roinnt codán de cháithníní lipoprotein a fhoirmiú - coimpléisc sféarúla le lipidí hidreafóbacha sa lár agus slabhraí aimínaigéid hydrophilic ar an dromchla (Fíor 21-39, a). Le teaglaim éagsúla lipidí agus próitéiní, déantar cáithníní de dhlúis dhifriúla - ó chylomicrons go lipoproteins ard-dlúis. Is féidir na cáithníní seo a dheighilt trí ultraifriúchán (Tábla 21-1) agus iad a bhreathnú go amhairc ag úsáid micreascópachta leictreon (Fíor 21-39, b). Feidhmíonn gach codán de lipoproteins feidhm shonrach, a chinneann an t-ionad sintéise, comhdhéanamh lipid agus an t-ábhar apolipoprotein. Fuarthas amach go raibh ar a laghad 10 apolipoproteins éagsúla i bplasma fola an duine (Tábla 21-2), a athraíonn ó thaobh méide, imoibrithe le hantasubstaintí sonracha, agus dáileadh tréithiúil i ranganna éagsúla lipoproteins. Feidhmíonn na comhpháirteanna próitéine seo mar shubstaintí comharthaíochta a threoraíonn lipoproteins chuig fíocháin shonracha nó ag gníomhachtú einsímí a ghníomhaíonn ar lipoproteins.
Tábla 21-1. Lipoproteins plasma daonna
Comhdhéanamh (mais-chodán,%)
r = 513,000). Tá cáithnín de thart ar 1,500 móilíní d'eistir cholesterol i gcáithnín de LDL, thart ar an gcroílár tá blaosc de 500 móilíní colaistéaróil, 800 móilíní fosfailipidí agus móilín amháin de apoB-100. b - ceithre aicme lipoproteins, atá le feiceáil le micreascóp leictreon (tar éis léiriú diúltach). Deiseal, ag tosú ón bhfigiúr ar chlé uachtair: chylomicrons - le trastomhas 50 go 200 nm, PL O NP - ó 28 go 70 nm, HDL - ó 8 go 11 nm, agus LDL - ó 20 go 55 nm. Tugtar airíonna lipoproteins sa tábla. 21-2.
Chylomicrons, dá dtagraítear i Sec. 17, bia tricylglycerols a bhogadh ón intestine go fíocháin eile. Is iad seo na lipoproteins is mó, tá an dlús is ísle acu agus an t-ábhar coibhneasta is airde i dtríshylglycerols (féach Fíor 17-2). Déantar sicomicróin a shintéisiú sa ER de chealla epithelial a bhíonn ag teacht leis an stéig bheag, ansin bogann siad tríd an gcóras limfeach agus téann siad isteach i sruth na fola tríd an fhéith fhofhlafaiceach ar chlé. Tá apoB-48 (uathúil don aicme seo de lipoproteins), apoE agus apoC-II (Tábla 21-2) i gclóomicron apolipoproteins. Gníomhaíonn AroC-II lipase próitéiní i ribeadáin fíochán saille, croí, matáin chnámharlaigh agus faireog mhamach lachtach, ag cinntiú sreabhadh aigéid shailleacha saor sna fíocháin seo. Dá bhrí sin, aistríonn chylomicrons aigéid shailleacha bia chuig fíocháin, áit a gcaithfear nó a stórálfar iad mar bhreosla (Fíor 21-40). Aistrítear iarmhair chylomicron (a scaoiltear go príomha ó thríciolglyceróil, ach a bhfuil colaistéaról, apoE agus apoB-48 iontu fós) ag sruth na fola chuig an ae. San ae, ceanglaíonn gabhdóirí ceangal leis an apoE atá in iarmhair chylomicron agus idirghabhálann siad a n-ionsú le endocytosis. I hepatocytes, scaoileann na hiarmhair seo na colaistéaróil atá iontu agus scriostar iad i lysosomes.
Tábla 21-2. Apolipoproteins plasma daonna plasma
Feidhm (más eol)
Gníomhaíonn L CAT, idirghníomhaíonn sé le hiompróir ABC
Cosc ar L CAT
Gníomhaíonn L CAT, iompar / imréiteach colaistéaróil
Ceanglaíonn sé le gabhdóir LDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Tosaíonn imréiteach iarmhar VLDL agus chylomicron
Nuair a bhíonn níos mó aigéid shailleacha i mbia ná mar is féidir a úsáid mar bhreosla faoi láthair, téann siad isteach i dtrícylglycerols san ae, a fhoirmíonn codán le apolipoproteins ar leith lipoproteins dlúis an-íseal (VLDL). Is féidir ró-charbaihiodráití san ae a thiontú go dé-eitilgícóil agus iad a onnmhairiú mar VLDL (Fíor 21-40, a).Chomh maith le dé-eitilgícóil, tá méid áirithe colaistéaról agus eistir colaistéaróil sa chodán VLDL, chomh maith le apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III agus apoE (Tábla 21-2). Iompraítear na lipoproteins seo freisin trí fhuil ón ae go fíochán matáin agus adipose, áit a scaoiltear aigéid shailleacha saor in aisce tar éis lipas lipoprotein ag apo-C II ó thréicilglicróil an chodáin VLDL. Gabhfaidh adipocytes aigéid shailleacha saor in aisce, athraíonn siad iad arís i dtrícylglycerols, a stóráiltear sna cealla seo i bhfoirm greamaitheacht lipid (titeann), myocytes, ar a mhalairt, ocsaídiú láithreach aigéid sailleacha chun fuinneamh a ghiniúint. Déantar an chuid is mó de na hiarmhair VLDL a dhíchur ón gcúrsaíocht ag hepatocytes. Déantar ionsú, cosúil le hionsú chylomicrons, a idirghabháil le gabhdóirí agus braitheann sé ar láithreacht apoE in iarmhair VLDL (cuir isteach 21-2. Déantar cur síos ar an ngaol idir apoE agus galar Alzheimer).
Fíor. 21-40. Iompraítear próitéiní lipoproteins agus iompar lipid, agus - lipidí ag sruth na fola i bhfoirm lipoproteins, a chuirtear le chéile i gcodáin éagsúla le feidhmeanna difriúla agus comhdhéanamh difriúil próitéiní agus lipidí (cluaisín. 21-1, 21-2) agus a fhreagraíonn do dhlús na gcodán seo. Déantar lipidí bia a chomhbhailiú ina gcylomicrons, agus scaoileann lipoprotein an chuid is mó de na trícylglycerols atá iontu iontu i lipos agus fíochán matáin sna ribeadáin. Déantar iarmhair chylomicron (ina bhfuil próitéin agus colaistéaról den chuid is mó) a ghabháil le hepatocytes. Seachadtar lipidí endogenous agus colaistéaról ón ae chuig adipose agus fíochán matáin i bhfoirm VLDL. Athraíonn scaoileadh lipidí ó VLDL (mar aon le cailleadh roinnt apolipoproteins) VLDLP go LDL de réir a chéile, a sheachadann colaistéaról le fíocháin seachphócacha nó a sheolann ar ais chuig an ae é. Gabhfaidh an t-ae iarsmaí de VLDL, LDL agus iarsmaí de chylomicrons trí endocytosis atá glactha ag gabhdóir. Iompraítear colaistéaról iomarcach i bhfíocháin neamhphóiteacha ar ais chuig an ae i bhfoirm LDL. San ae, casann cuid den cholesterol ina shalainn bile. b - samplaí plasma fola a tógadh tar éis ocras (ar chlé) agus tar éis bia a ithe le cion ard saille (ar dheis). Tugann siocomicrons a dhéantar trí bhianna sailleacha a ithe an chosúlacht chéanna ar an bplasma le bainne.
Le cailliúint trícylglycerols, déantar cuid de VLDL a thiontú ina n-iarmhair VLDL, ar a dtugtar lipoproteins dlúis idirmheánacha (VLDL) freisin, rud a fhágann go mbaintear tuilleadh trí-trí-asgóilí ó VLDL lipoproteins ísealdlúis (LDL) (cluais. 21-1). Aistríonn an codán LDL, atá an-saibhir i eistir colaistéaróil agus colaistéaróil, agus a bhfuil apoB-100 ann freisin, colaistéaról a aistriú chuig fíocháin neamhthipiciúla a iompraíonn gabhdóirí sonracha a aithníonn apo-100 ar a seicní plasma. Déanann na gabhdóirí seo idirghabháil ar eistir colaistéaróil agus colaistéaról a ghlacadh (mar a thuairiscítear thíos).
Suim 21-2.Cinneann ailléilí ApoE minicíocht ghalar Alzheimer
Sa daonra daonna, tá trí leagan ar a dtugtar (trí ailléil) den apolipoprotein ionchónaithe géine E. As na hailléilí apoE, is é ailléil APOEZ an ceann is coitianta i ndaoine (thart ar 78%), is iad ailléilí APOE4 agus APOE2 15 agus 7%, faoi seach. Tá an t-ailléil APOE4 sainiúil go háirithe do dhaoine le galar Alzheimer, agus ceadaíonn an gaol seo tarlú an ghalair a bhfuil dóchúlacht ard ag baint leis a thuar. Tá baol mór ag daoine a bhfuil APOE4 mar oidhreacht acu galar Alzheimer déanach a fhorbairt. Tá daoine atá homaisigeach le haghaidh APOE4 16 huaire níos dóchúla an galar a fhorbairt, is é meánaois na ndaoine a fhaigheann breoiteacht thart ar 70 bliain d'aois. I gcás daoine a fhaigheann dhá chóip de AROEZ in oidhreacht, ar a mhalairt, is é meán-aois an ghalair Alzheimer ná 90 bliain.
Ní fios fós cad é an bonn móilíneach don ghaol idir apoE4 agus galar Alzheimer. Ina theannta sin, níl sé soiléir go fóill conas is féidir le apoE4 dul i bhfeidhm ar fhás cordaí amyloid, a bhfuil an chosúlacht air go bhfuil galar Alzheimer mar chúis leo (féach Fíor 4-31, v. 1). Díríonn toimhdí ar an ról a d'fhéadfadh a bheith ag apoE maidir le struchtúr chíteascán na néaróin a chobhsú. Tá na próitéiní apoE2 agus apoEZ ina gceangal le roinnt próitéiní a bhaineann le microtubules néaróin, agus ní cheanglaíonn apoE4. Is féidir leis seo dlús a chur le bás néaróin. Cibé rud a d’fhéadfadh an mheicníocht seo a bheith ann, tugann na tuairimí seo dóchas dúinn ár dtuiscint ar fheidhmeanna bitheolaíocha apolipoproteins a leathnú.
An ceathrú cineál lipoproteins - lipoproteins ard-dlúis (HDL), déantar an codán seo san ae agus sa stéig bheag i bhfoirm cáithníní beaga atá saibhir ó thaobh próitéine de agus nach bhfuil ach colaistéaról beag agus saor ó eistir colaistéaróil (Fíor 21-40). Sa chodán HDL tá apoA-I, apoC-I, apoC-II agus apolipoproteins eile (Tábla 21-2), chomh maith le lecithin-cholesterol-acyltransferase (LC AT), a dhéanann catalaíoch ar fhoirmiú eistir colaistéaróil ó lecithin (phosphatidylcholine) agus colaistéaról (Fíor 21-41). Athraíonn CFC ar dhromchla cáithníní HDL nua-aimseartha an t-iarmhar colaistéaról chilomicron agus phosphatidylcholine agus VLDL in eistir cholesterol, a thosaíonn ag cruthú an núicléas, ag athrú na gcáithníní HDL neamhfhoirmithe i gcáithníní aibí sféarúla HDL. Ansin cuirtear an lipoprotein atá saibhir ó thaobh colaistéaróil ar ais chuig an ae, áit a “scaoiltear“ colaistéaról ”, agus déantar cuid den cholesterol seo a thiontú ina salainn bile.
Fíor. 21-41. Rinne an t-imoibriú catalaíoch le colaistéaról-acyltransferase (L CAT). Tá an einsím seo i láthair ar dhromchla cháithníní HDL agus gníomhaítear í ag apoA-1 (cuid den chodán HDL). Bailíonn eistir cholesterol taobh istigh de na cáithníní HDL nuafhoirmithe, agus iad ag dul i HDL aibí.
Is féidir HDL a ionsú san ae trí endocytosis atá glactha ag gabhdóir, ach ar a laghad seachadtar roinnt de na colaistéaróil HDL chuig fíocháin eile trí mheicníochtaí eile. Is féidir le cáithníní HDL ceangal a dhéanamh le próitéiní gabhdóra SR-BI ar an scannán plasma de chealla ae agus i bhfíochán stéaróigineach amhail na faireoga adrenal. Ní dhéanann na gabhdóirí seo réabocsaíd a idirghabháil, ach aistrítear colaistéaról agus lipidí eile den chodán HDL go páirteach agus go roghnach sa chill. Téann an codán HDL “ídithe” arís i sruth na fola arís, áit a n-áirítear codanna nua de lipidí ó chylomicrons agus ó iarmhair VLDL. Is féidir leis an HDL céanna colaistéaról a ghabháil a stóráiltear i bhfíocháin neamhphóiteacha agus é a aistriú chuig an ae ag iompar colaistéaróil droim ar ais (Fíor 21-40). I gceann de na malairtí iompair droim ar ais, cuirtear tús le hidirleathadh éighníomhach colaistéaróil ón dromchla cille isteach i gcáithníní HDL, a aistríonn colaistéaról ar ais chuig an ae ansin trí idirghníomhaíocht an HDL a eascraíonn as gabhdóirí SR-BI i gcealla atá saibhir i gcolaistéaról. I malairt eile d'iompar droim ar ais i gcill cholesterol shaibhir, tar éis do HDL a bheith cleachtaithe, idirghníomhaíonn apoA-I leis an iompróir gníomhach, ABC protein. Déantar ApoA-I (agus HDL is dócha) a ionsú ag endocytosis, a chuirtear ar ais ansin arís, a luchtaítear le colaistéaról, a iompraítear chuig an ae.
Tá Próitéin ABC1 mar chuid de theaghlach mór iompróirí a bhfuil a lán drugaí acu, uaireanta tugtar iompróirí ABC ar na hiompróirí seo, ós rud é go bhfuil caiséid ATP-ceangailteach (caiséid ceangailteach ATP), go bhfuil dhá fhearann trasteorann acu chomh maith le sé héileamh transmembrane (féach caib. . 11, v. 1). Aistríonn na próitéiní seo go leor ian, aimínaigéid, vitimíní, hormóin steiriúla agus salainn bile trí chraiceann plasma. Is é ionadaí eile don teaghlach seo de na hiompróirí an próitéin CFTR, a ndéantar damáiste di, le fiobróis chisteach, (féach cuir isteach 11-3, v. 1).
Téann eistir colaistéaróil isteach sa chill trí endocytosis atá glactha ag gabhdóir
Tá apoB-100 i ngach cáithnín LDL i sruth na fola, atá aitheanta ag próitéiní gabhdóra dromchla ar leith -Gabhdóirí LDL ar an membrane de chealla a bhfuil gá leo colaistéaról a ghabháil. Leis an gceangal ar LDL leis an ngabhdóir LDL cuirtear tús le endocytosis, mar gheall ar LDL agus a ghabhdóir ag bogadh isteach sa chill taobh istigh den endosome (Fíor 21-42). De réir a chéile, cuireann an endosome leis an lysosome, ina bhfuil einsímí a dhéanann hidrealú ar eistir colaistéaróil, a scaoileann colaistéaról agus aigéid shailleacha isteach sa chíteosól. Briseann ApoB-100 ó LDL síos freisin chun aimínaigéid a fhoirmiú a chuirtear isteach sa chíteosól, ach seachnaíonn an gabhdóir LDL díghrádú agus filleann sé ar dhromchla na cille chun páirt a ghlacadh arís i nglacadh LDL. Tá ApoB-100 i láthair freisin in VLDL, ach ní féidir leis an bhfearann ceangailteach ceangailteach ceangal a dhéanamh leis an ngabhdóir LDL; fágann tiontú VLDLP go LDL go bhfuil an fearann ceangailteach inrochtana. Rinne Michael Brown agus Joseph Goldstein staidéar ar an gcosán iompair colaistéaróil fola seo agus ar a endocytosis idirghabhálaithe i sprioc-fhíocháin.
Michael Brown agus Joseph Goldstein
Fíor. 21-42. Gabháil colaistéaróil trí endocytosis atá glactha ag gabhdóir.
Is féidir colaistéaról, a théann isteach sna cealla ar an mbealach seo, a ionchorprú i scannáin nó a athaistriú ag ACAT (Fíor 21-38) le haghaidh stórála sa chíteosól taobh istigh de bhraoiníní lipid. Nuair a bhíonn go leor colaistéaróil ar fáil i gcodán LDL na fola, cuirtear cosc ar an iomarca colaistéaróil intracellular a charnadh trí ráta a shintéise a laghdú.
Déanann an gabhdóir LDL ceangal freisin le apoE agus tá ról suntasach aige i nglacadh an chylomicrons agus na n-iarmhar VLDL ag an ae. Mar sin féin, mura bhfuil gabhdóirí LDL ar fáil (mar shampla, i bpór luch le géine gabhdóra LDL atá ar iarraidh), glacann an t-ae fós le hiarmhair VLL agus le sicreicricróin, cé nach n-ionsúitear LDL. Tugann sé seo le fios go bhfuil córas cúltaca cúnta ann le haghaidh endocytosis atá glactha ag gabhdóir ó VLDL agus iarmhair chylomicron. Is é ceann de na gabhdóirí cúltaca an próitéin LRP (próitéin a bhaineann le gabhdóir lipoprotein), a bhaineann le gabhdóirí lipoprotein, a cheanglaíonn le apoE agus le roinnt ligands eile.
Roinnt leibhéil de rialachán biosynthesis colaistéaróil
Próiseas casta agus fuinniúil go diongbháilte is ea sintéis cholaistéaróil, mar sin tá sé soiléir go bhfuil meicníocht ag an gcomhlacht chun biosynthesis colaistéaróil a rialáil, rud a athlíonann a mhéid agus a thagann le bia. I mamaigh, déantar táirgeadh colaistéaróil a rialáil trí chomhchruinniú intéirneach
colaistéaról agus hormóin glucagon agus insulin. Cuireann céim thiontú HMG-CoA go mevalonate (Fíor 21-34) teorainn leis an luas i gcosán meitibileach foirmiú colaistéaróil (an príomhphointe rialacháin). Déanann HMG - CoA reductase catalaíoch ar an imoibriú seo. Déantar rialachán mar fhreagra ar athruithe ar leibhéil colaistéaróil a idirghabháil le córas rialála trascríofa galánta do HMG géinchódúcháin - CoA reductase. Rialaíonn teaghlach beag próitéiní ar a dtugtar próitéiní a idirghníomhaíonn leis an ngné stéar-rialála de fhoirmiú próitéine (SREBP, próitéiní ceangailteach eilimint stéaróil) an ghéin seo, mar aon le níos mó ná 20 géinte eile a ionchorpraíonn einsímí a bhfuil ionsú agus sintéis aigéid cholesterol agus aigéid shailleacha neamhsháithithe acu. . Tar éis sintéise, tugtar isteach na próitéiní seo isteach sa luascán endoplasmach. Is é an t-aon fheirm fearainn SREBP intuaslagtha amino-críochfoirt amháin atá mar ghníomhaire trascríobh ag úsáid na meicníochtaí a bhfuil cur síos orthu i Ch. 28 (v. 3). Mar sin féin, níl rochtain ag an bhfearann seo ar an núicléas agus ní féidir leis páirt a ghlacadh i ngníomhachtú na géine chomh fada agus a fhanann sé sa mhóilín SREBP. D'fhonn trascríobh de ghéine HMG - CoA reductase agus géinte eile a ghníomhachtú, scaiptear an réimse atá gníomhach go trascríobh ón gcuid eile de SREBP trí scoilteadh próitéiteach. Nuair a bhíonn colaistéaról ard, tá próitéiní SREBP neamhghníomhach, socraithe ar ER i gcoimpléasc le próitéin eile ar a dtugtar SCAP (SREBP - próitéin ghníomhachtaithe scoilteachta) (Fíor 21-43). Is SCAP é a cheanglaíonn colaistéaról agus roinnt stéaról eile, a fheidhmíonn mar bhraiteoir stéaróil. Nuair a bhíonn leibhéal na stéaróil ard, is dócha go n-idirghníomhaíonn coimpléasc SCAP - SREBP le próitéin eile, a choinníonn an coimpléasc iomlán san ER. Nuair a thiteann leibhéal na stéaróil sa chillín, cailltear gníomhaíocht coinneála mar thoradh ar an athrú coiteann i SCAP, agus aistríonn an coimpléasc SCAP - SREBP laistigh de na coillte go dtí coimpléasc Golgi. Sa choimpléasc Golgi, déantar próitéiní SREBP a dháileadh faoi dhó le dhá phróitéin dhifriúla, agus an dara scoilteacht ag scaoileadh an fhearainn chríochnaithigh aimín isteach sa chíteosól. Gluaiseann an fearann seo chuig an núicléas agus gníomhaíonn sé trascríobh na ngéinte sprice. Tá leathré saoil gearr ag an bhfearann próitéine aimín-chríochnaithe SREBP agus díghrádaítear go tapa é ag próitéiní (féach Fíor 27-48, t. 3). Nuair a éiríonn leibhéal na stéaróil go leor, cuirtear cosc arís ar scaoileadh próitéarach na bhfearann próitéine SR EBP leis an gcríochfort aimín, agus mar thoradh ar dhíghrádú próitéamaigh na bhfearann gníomhach atá ann cheana déantar múchadh tapa na ngéinte sprice.
Fíor. 21-43. Gníomhachtú SR EBP. SREB P tugtar isteach próitéiní P ag idirghníomhú le heilimint stéar-rialaithe (dath glas), díreach i ndiaidh na sintéise, san ER, ag cruthú coimpléasc le S CAP (dath dearg). (Léiríonn N agus C foircinn amine agus charbocsaile na bpróitéiní.) Sa stát faoi cheangal S-CAP, tá próitéiní SRE BP neamhghníomhach. Nuair a laghdaíonn an leibhéal stéaróil, aistríonn coimpléasc CBT SR EBP-S chuig coimpléasc Golgi, agus déantar próitéiní SR EBP a ghlanadh de réir a chéile de réir dhá chosantóir éagsúla. Aistrítear fearann próitéine aimínaigéad saortha SR EBP chuig an núicléas, áit a ngníomhaíonn sé le trascríobh géinte rialaithe ag stéaróil.
Déantar sintéis cholesterol a rialáil freisin trí roinnt meicníochtaí eile (Fíor 21-44). Déantar rialú hormónach a idirghabháil leis an modhnú comhfhiúsach ar reductase NM G-CoA. Tá an einsím seo i bhfoirmeacha phosphorylated (neamhghníomhach) agus dephosfoirlithe (gníomhach). Spreagann glucagon fosfathúchán (díghníomhachtú) na heinsíme, agus cuireann insulin dífosfathúchán chun cinn, ag cur an einsím i ngníomh agus ag tacú le sintéis colaistéaróil. Gníomhaíonn comhchruinnithe ard-intéarnacha colaistéaróil ASAT, rud a mhéadaíonn eistriú colaistéaróil le haghaidh sil-leagain. Mar fhocal scoir, cuireann leibhéil arda colaistéaróil cheallaigh cosc ar thraschur géine a ionchorpraíonn gabhdóir LDL, rud a laghdaíonn táirgeadh an ghabhdóra seo agus, dá bhrí sin, glacadh le colaistéaról ón bhfuil.
Fíor. 21-44. Soláthraíonn rialáil leibhéil cholesterol cothromaíocht idir sintéis agus ionsú colaistéaról ó bhia. Éascaíonn Glucagon phosphorylation (neamhghníomhachtú) NM G-CoA reductase, cuireann insulin dephosphorylation chun cinn (gníomhachtú). X - meitibilítí colaistéaróil neamhainmnithe a spreagann próitalú de reductase NM G-CoA.
Is féidir le colaistéaról neamhrialaithe a bheith ina chúis le breoiteacht thromchúiseach i ndaoine. Nuair a sháraíonn an méid iomlán colaistéaróil shintéisiúnaithe agus colaistéaróil a fhaightear ó bhia an méid atá ag teastáil le haghaidh cóimeála scannán, shintéisiú salainn bile agus stéaróidigh, d'fhéadfadh carnadh paiteolaíoch colaistéaróil i bpíopaí fola (plaiceanna atherosclerotic) a bheith i gceist, as a dtiocfaidh bac (atherosclerosis). I dtíortha tionsclaithe, is é cliseadh croí mar gheall ar bhac ar na hartairí corónacha is é an chúis is mó le básmhaireacht. Tá forbairt atherosclerosis bainteach le leibhéil arda colaistéaróil fola agus go háirithe le colaistéaról ard atá glactha ag an gcodán LDL; bíonn tionchar mór ag leibhéil arda HDL fola ar staid na soithigh fola.
Le hypercholesterolemia oidhreachtúil (locht géiniteach), tá an leibhéal colaistéaróil fola an-ard - forbraíonn atherosclerosis dian sna daoine sin atá cheana féin san óige. Mar gheall ar ghabhdóir lochtach LDL, tarlaíonn glacadh neamh-idirghabhálach ar ghabhdóirí ar cholesterol LDL. Mar thoradh air sin, ní bhaintear colaistéaról as sruth na fola, carnann sé agus cuireann sé le foirmiú plaiceanna atherosclerotic. Leanann sintéis na colaistéaróil inchríneacha ar aghaidh, in ainneoin an iomarca colaistéaróil san fhuil, ós rud é nach féidir le colaistéaról eisilteach teacht isteach sa chill chun sintéis intéirneach (Fíor 21 -44) a rialú.Chun cóireáil a chur ar othair a bhfuil hypercholesterolemia oidhreachta agus galair eile a bhaineann le colaistéaról serum ardaithe, úsáidtear ranganna statin. Faightear cuid acu ó fhoinsí nádúrtha, agus déanann an tionscal cógaisíochta cuid eile a shintéisiú. Tá statins cosúil le mevalonate (cuir 21-3 leis) agus is coscairí iomaíocha iad de chuid reductase NMS-CoA.
Aguisín 21-3. MEDICINE. An hipitéis lipid agus cruthú statins
Is é galar corónach croí (CHD) an chúis is mó le básmhaireacht i dtíortha forbartha. Tarlaíonn caolú na n-artairí corónacha a iompraíonn fuil chun an chroí mar thoradh ar fhoirmiú taiscí sailleacha ar a dtugtar plaiceanna atherosclerotic; tá colaistéaról, próitéiní fibrillar, cailciam, clots pláitíní, agus blúirí cille sna plaiceanna seo. Sa naoú haois XX. Bhí díospóireacht ghníomhach ann faoin ngaol idir bac artaireach (Atherosclerosis) agus colaistéaról fola. Mar thoradh ar na díospóireachtaí agus an taighde gníomhach seo, cruthaíodh drugaí éifeachtacha a laghdaíonn colaistéaról.
I 1913, d'fhoilsigh N.N. Anichkov, eolaí Rúiseach agus speisialtóir aitheanta i réimse na paiteolaíochta turgnamhaí, saothar inar léirigh sé go ndéanfadh coiníní a chothaítear le bia atá saibhir ó thaobh colaistéaróil damáiste do shoithigh fola atá cosúil le plaiceanna atherosclerotic i soithí daoine scothaosta. Rinne Anichkov a chuid taighde ar feadh roinnt blianta agus d'fhoilsigh sé na torthaí in irisí aitheanta an Iarthair. Ar an drochuair, níor tháinig a chuid sonraí chun bheith ina mbonn do shamhail chun Atherosclerosis a fhorbairt i ndaoine, ós rud é go raibh an hipitéis i réim ag an am sin gur toradh nádúrtha ar aosú an galar seo agus nach féidir é a chosc. Mar sin féin, bhí fianaise ag carnadh de réir a chéile caidreamh idir colaistéaról serum agus forbairt Atherosclerosis (hipitéis lipid), agus sna 1960í. tá sé ráite go sainráite ag roinnt taighdeoirí gur féidir cóireáil a chur ar an ngalar seo le cógais. Mar sin féin, bhí a mhalairt de thuairim ann go dtí go bhfuarthas torthaí i staidéar 1984 ar ról na colaistéaróil a rinne Institiúid Náisiúnta Sláinte na Stát Aontaithe (Triail Chosc Phríomhúil na Corónach). Léiríodh laghdú suntasach staitistiúil ar mhinicíocht infarction miócairdiach agus stróc le laghdú i gcolaistéaról fola. Sa staidéar seo, úsáideadh colaistéaról, roisín malartú anion a chónaisceann aigéid bile, chun colaistéaról a ísliú. Spreag na torthaí an cuardach le haghaidh drugaí teiripeacha nua, níos cumhachtaí. Ní mór dom a rá nach bhfuil aon amhras faoi bhailíocht an hipitéis lipid sa domhan eolaíoch ach amháin nuair a tháinig na statins isteach ag deireadh na 1980idí - go luath sna 1990idí.
Fuair Akira Endo an chéad statin ag Sankyo i dTóiceo. D'fhoilsigh Endo a chuid oibre i 1976, cé gur dhéileáil sé le fadhb na meitibileachta colaistéaróil ar feadh roinnt blianta. I 1971, mhol sé go bhféadfadh coscairí sintéise colaistéaróil a bheith sna táirgeoirí beacáin antaibheathaigh a ndéantar staidéar orthu ag an am sin. Le blianta fada d’obair dhian, rinne sé anailís ar níos mó ná 6,000 cultúr beacán éagsúla, go dtí go raibh toradh dearfach air. Glaodh compactin ar an gcomhdhéanamh a bhí mar thoradh air. Laghdaigh an tsubstaint seo colaistéaról níos ísle i madraí agus i mhoncaí. Thug na staidéir seo aird Michael Brown agus Joseph Goldstein ó Scoil Leighis Ollscoil Texas Southwestern. Chuir Brown agus Goldstein, in éineacht le Endo, tús le staidéar comhpháirteach agus dheimhnigh sé a chuid sonraí. Bhain rath mór na gcéad trialacha cliniciúla le cuideachtaí cógaisíochta i bhforbairt na ndrugaí nua seo. Ag Merck, sheol foireann faoi stiúir Alfred Alberts agus Roy Wagelos scagadh nua ar chultúir muisiriún agus, mar thoradh ar anailís a dhéanamh ar 18 gcultúr san iomlán, fuair sé amach druga gníomhach eile. Tugtar lovastatin ar an tsubstaint nua. Mar sin féin, ag an am céanna, ceaptar go forleathan go dtiocfadh forbairt ailse leis an riarachán ar dháileoga arda de dhlúthchomhnáin agus madraí nua a chuardach sna 1980í. curtha ar fionraí. Faoin am sin, áfach, bhí na buntáistí a bhaineann le staitisticí a úsáid chun cóireáil a chur ar othair a bhfuil hypercholesterolemia teaghlaigh soiléir cheana féin. Tar éis comhairliúcháin iomadúla le saineolaithe idirnáisiúnta agus leis an Riarachán Bia agus Drugaí (FDA, SAM), thosaigh Merck ag forbairt lovastatin. Níor nocht staidéir mhóra le linn an dá scór bliain atá amach romhainn éifeacht charcanaigineach lovastatin agus an ghlúin nua drugaí a tháinig ina dhiaidh.
Fíor. 1. Is iad na staitíní ná coscairí reductase NM G-CoA. Comparáid idir struchtúr mevalonate agus ceithre tháirge cógaisíochta (statins) a chuireann bac ar ghníomhaíocht reductase NM G-CoA.
Statins cuireann sé bac ar ghníomh HMG - CoA - reductase, ag déanamh aithrise ar struchtúr mevalonate, agus ag cur bac ar shintéis na colaistéaróil dá bharr. I n-othar a bhfuil hipearchoireatolaime mar thoradh ar locht i gcóip amháin den ghéin gabhdóra LDL, agus lovastatin á ghlacadh, laghdaítear leibhéil cholesterol faoi 30%. Tá an druga níos éifeachtaí fós i dteannta le roisíní speisialta a cheanglaíonn aigéid bile agus a chuireann cosc ar a n-ionsú droim ar ais ón intestines.
Faoi láthair, is minic a úsáidtear statins chun colaistéaról plasma fola a ísliú. Nuair a bhíonn cógas ar bith á dhéanamh, tagann an cheist chun cinn maidir lena fo-iarsmaí neamh-inmhianaithe. Mar sin féin, i gcás statins, tá go leor fo-iarmhairtí, i gcodarsnacht leis sin, dearfach. Is féidir leis na drugaí seo sreabhadh fola a spreagadh, plaiceanna atherosclerotic atá ann cheana a shocrú (ionas nach dtógfaidh siad as ballaí na soithigh fola agus nach gcuireann siad isteach ar shreabhadh fola), cosc a chur ar chomhiomlánú pláitíní, agus próisis athlastacha i mballaí na bhfuileadán a lagú. In othair a ghlacann statins den chéad uair, léirítear na héifeachtaí seo fiú sula dtosaíonn leibhéil cholesterol ag meath, agus b'fhéidir go mbaineann siad le toirmeasc ar shintéis isoprenoid. Ar ndóigh, tá gach taobh-éifeacht de statins tairbheach. I roinnt othar (go hiondúil i measc na n-othar a ghlacann statins i dteannta le drugaí eile a laghdaíonn colaistéaról), is féidir le pian sna matáin agus laige na matán tarlú, agus uaireanta i bhfoirm atá láidir go leor. Cláraítear fo-iarsmaí iomadúla eile de statins freisin, agus is annamh a tharlaíonn siad. I bhformhór mór na n-othar, is féidir le glacadh statins forbairt galar cardashoithíoch a chosc. Cosúil le haon chógas eile, níor chóir statins a úsáid ach amháin mar a mholann do dhochtúir.
Le neamhláithreacht oidhreachtúil cholesterol HDL, tá leibhéil cholesterol an-íseal, le galar Tangier, níl colaistéaról cinnte go praiticiúil. Eascraíonn an dá neamhord géiniteach as sócháin i bpróitéin ABC1. Ní féidir leis an gcod colaistéaróil saor ó HDL colaistéaról a ghabháil ó chealla easnamhacha ABC1, agus baintear cealla a ídítear go colaistéaról go tapa ón bhfuil agus scriostar iad. Tá neamhláithreacht oidhreachtúil HDL agus galar Tangier an-annamh (is eol go bhfuil níos lú ná 100 teaghlach le galar Tangier ar fud an domhain), ach léiríonn na galair seo an ról atá ag próitéin ABC1 i rialáil leibhéil plasma HDL. Ós rud é go bhfuil na leibhéil HDL íseal plasma ag teacht le ráta ard damáiste artaire corónaigh, d'fhéadfadh go mbeadh próitéin ABC1 ina sprioc úsáideach do dhrugaí atá deartha chun leibhéil HDL a rialáil. ■
Déantar hormóin steiriúla trí shlabhra an colaistéaróil a dheighilt agus a ocsaídiú.
Faigheann duine a hormóin steroid uile ó cholesterol (Fíor 21-45). Déantar dhá aicme hormóin steroid a shintéisiú sa chortex adrenal: miasaicídí mianraí,a rialaíonn ionsú ian neamhorgánach (Na +, C l - agus HC O 3 -) sna duáin, agus glucocorticoids, a chuidíonn le gluconeogenesis a rialáil agus an fhreagairt athlastacha a laghdú. Déantar hormóin ghnéasacha i gcealla atáirgthe na bhfear agus na mban agus sa broghais. Ina measc progesterone a rialaíonn an timthriall atáirgthe baineann, androgens (e.g. testosterone) agus estrogens (estradiol), a théann i bhfeidhm ar fhorbairt tréithe gnéis tánaisteacha i bhfir agus i mban, faoi seach. Bíonn éifeacht ag hormóin steiriúla ag tiúchan an-íseal agus mar sin déantar iad a shintéisiú i gcainníochtaí measartha beag. I gcomparáid le salainn bile, is beag colaistéaról a chaitear chun hormóin steroid a tháirgeadh.
Fíor. 21-45. Tá roinnt hormóin steroid déanta as colaistéaról. Taispeántar struchtúir roinnt de na comhdhúile seo i bhFíor. 10-19, v. 1.
Éilíonn sintéis hormóin stéaróideach go mbainfear na hadaimh charbóin ar fad nó i ngach “slabhra taobh” de chiorcal D-C-D de cholesterol. Tarlaíonn baint slabhra taobh i bhfíocháin mitochondria na stéaróideach. Is éard atá sa phróiseas bainte hiodrocsaídiú dhá adaimh charbóin in aice leis an taobhshlabhra (C-20 agus C-22), ansin scoilteadh an naisc eatarthu (Fíor 21-46). Áirítear le hormóin éagsúla a fhoirmiú adaimh ocsaigine a thabhairt isteach. Déantar ocsaicídí ilfheidhmeacha a chatalú ar gach imoibriú hiodrocsaínithe agus ocsaídiúcháin le linn biosynthesis steroid (cuir 21-1 leis) a úsáideann NА D PH, O 2 agus mitochondrial cytochrome P-450.
Fíor. 21-46. Cleachtadh an tslabhra taobh i shintéis hormóin steroid. Sa chóras oxidase seo le feidhm mheasctha a ocsaídíonn adaimh charbóin in aice láimhe, gníomhaíonn cytochrome P-450 mar iompróir leictreon. Is iad na próitéiní a iompraíonn leictreon, adrenodoxin agus adrenodoxin reductase freisin atá páirteach sa phróiseas. Fuarthas an córas seo de scoilteadh taobhshlabhra i miteacoindrí sa chortex adrenal, áit a dtarlaíonn táirgeadh gníomhach stéaróidigh. Is réamhtheachtaí é Pregnenolone do gach hormóin stéaróideach eile (Fíor 21-45).
Bíonn idirmheánacha biosynthesis cholesterol páirteach i mórán cosán meitibileach eile.
Chomh maith lena ról mar bhiosynthesis idir colaistéaról, feidhmíonn pireafosfáit isopentenyl mar réamhtheachtaí gníomhachtaithe i líon mór bithmhóilíní a dhéanann feidhmeanna bitheolaíocha éagsúla (Fíor 21-47). Ina measc seo tá vitimíní A, E agus K, líocha plandaí amhail carotene agus an slabhra fíteóil clóraifill, rubar nádúrtha, go leor blátholaí (mar shampla, bonn cumhra ola líomóide, eucalyptus, musk), hormón ógánach feithidí a rialaíonn meiteamorfóis, dolichóil, fónamh mar iompróirí lipéid-intuaslagtha i sintéis chasta polaisiúicrídí, iompróirí ubiquinone agus plaisteacha-leictreon i miteacoindrí agus i gclóraplasts. Is iseoprenoidí iad na móilíní seo go léir. Fuarthas níos mó ná 20,000 isoprenoids éagsúla sa nádúr, agus tuairiscítear na céadta cinn nua gach bliain.
Fíor. 21-47. An pictiúr foriomlán den bhiosynthesis atá ag iseoprenoidí. Tugtar struchtúir i bhformhór na dtáirgí deiridh anseo. 10 (v. 1).
Is meicníocht choiteann í an phláistriú (iatán comhfhiúsach de isoprenoid, féach Fíor 27-35) trínar féidir próitéiní a dhaingniú ar dhromchla inmheánach na seicní cealla mamacha (féach Fíor 11-14). I ngrúpaí áirithe próitéiní, is grúpa farnesyl 15-charbóin atá sa lipid ceangailte, agus i ngrúpa eile is grúpa geranyl geranyl 20-carbóin é. Cuireann an dá chineál lipid seo einsímí éagsúla ag gabháil leo. Is féidir go dtéann frithghníomhartha adhmaid chun próitéiní a dhíriú ar scannáin dhifriúla ag brath ar an lipid atá ceangailte. Ról tábhachtach eile do dhíorthaigh isoprene is ea próiseáil próitéine - rannpháirtithe sa chonair meitibileach cholesterol.
Achoimre ar Roinn 21.4 Biosynthesis Cholesterol, Stéaróidigh, agus Isoprenoids
■ Cruthaítear colaistéaról ó aicéitil-CoA i seicheamh imoibriúcháin casta trí idirmheánacha amhail β-hiodrocsa-meth-meitilglutaryl-CoA, mevalonate, dhá phireafosfáit démheitiléine isoprene gníomhachtaithe agus pireafosfáit iseafaileile. Tugann comhdhlúthú na n-aonad isoprene squalene neamh-thimthriallach, a dhéanann rothaíocht chun córas fáinne comhdhlúite a chruthú agus taobh-slabhra steroid.
■ Tá sintéis na gcolaistéaróil faoi rialú hormónach agus, ina theannta sin, cuirtear bac air trí chomhchruinnithe méadaithe de cholesterol intrallular, a tharlaíonn trí mhodhnú agus rialáil chomhfhiúsach an trascríobh.
■ Iompraíonn eistreacha colaistéaról agus eistir cholesterol mar lipoproteins plasma. Aistríonn an codán VLDL colaistéaról, eistir colaistéaróil agus dé-eitilgícóil ón ae go fíocháin eile, áit a n-éiríonn na lipcrotein lipase agus na VLDL go LDL. Coimeádann gabhdóirí an codán LDL atá saibhrithe in eistir colaistéaróil agus colaistéaróil go hindíreach trí endocytosis, agus aithníonn gabhdóirí membrane plasma an apolipoprotein B-100 i LDL. Baineann HDL colaistéaról as an bhfuil, agus aistrítear é chuig an ae. Féadfaidh coinníollacha cothaithe nó lochtanna géiniteacha i meitibileacht colaistéaróil a bheith mar thoradh ar atherosclerosis agus infarction miócairdiach.
■ Déantar hormóin steiriúla (glucocorticoids, mineralocorticoids agus hormóin gnéis) as colaistéaról trí athrú a dhéanamh ar an taobhshlabhra agus adamh ocsaigine a thabhairt isteach i gcóras steroid na bhfáinní. Tá go leor comhdhúile isoprenoid eile á dtáirgeadh as mevalonate trí chomhdhlúthú pireafosfáit isopentenyl agus pireafosfáit dimethylallyl mar aon le colaistéaról.
■ Treoraíonn próitéiní áirithe próitéiní iad chuig suíomhanna ceangailteacha le seicní cealla agus tá sé tábhachtach dá ngníomhaíocht bhitheolaíoch.
Ceist 48. Meitibileacht ard-aigéid shailleacha a rialáil (ation-ocsaídiú agus biosynthesis). Sintéis de malonyl CoA. Acetyl CoA carboxylase, a ghníomhaíocht a rialáil. Iompar acyl Co-a tríd an membrane istigh de mitochondria.
Príomh
caitear an méid feiniolalainín
ar dhá bhealach:
casadh ar
Ioraí,
casadh
in tyrosine.
Casadh
feiniolalainín go tyrosine go príomha
riachtanach chun barrachas a bhaint
feiniolalainín, ós rud é go bhfuil tiúchan ard ann
A tocsaineach do chealla. Oideachas
is cuma tyrosine
ó easpa an aigéid aimín seo
i gcealla nach dtarlaíonn go praiticiúil.
Príomh
tosaíonn meitibileacht feiniolalainín
lena hiodrocsaigin (Fíor 9-29), isteach
mar thoradh air tyrosine.
Déantar an t-imoibriú seo a chatalú le sainábhar
monooxy-nase - hiodráitín feiniolalainín (zsilase,
a fheidhmíonn mar chór
tetrahydrobiopterin (N4BP).
Braitheann gníomhaíocht einsíme freisin
láithreacht Fe2.
I
is slógadh luathaithe an t-ae go príomha
glycogen (féach cuid 7). Mar sin féin stoic
déantar glycogen san ae a ídiú os a chionn
18-24 uair an chloig den troscadh. Príomhfhoinse
glúcós de réir mar a éiríonn stoic as
éiríonn glycogen gluconeogenesis,
a thosaíonn ag luasghéarú tríd
Fíor.
11-29. Athruithe móra meitibileacha
fuinneamh nuair atá tú ag athrú ionsúiteach
stát postabsorbent. CT
- comhlachtaí céatóin, FA - aigéid shailleacha.
4-6 h
tar éis an bhéile dheireanaigh. Foshraitheanna
úsáidtear gliocról le haghaidh sintéise glúcóis,
aimínaigéid agus lachtáit. Ar ard
ráta sintéise tiúchana glúcóin
laghdaíodh aigéid shailleacha mar gheall ar
fosfathúchán agus díghníomhú
aicéitil COA carboxylase agus ráta
méadaíonn p-ocsaídiú. Mar sin féin,
soláthar saille méadaithe don ae
aigéid a iompraítear
ó iostaí saille. Bunaíodh Acetyl-CoA
i ocsaídiú aigéid shailleacha, úsáidtear é
san ae do shintéisiú na gcomhlachtaí céatóin.
I
fíochán adipose le tiúchan méadaitheach
ráta laghdaithe sintéise glucagon
Spreagtar TAG agus lipolysis. Spreagadh
toradh lipolysis - gníomhachtaithe
lipase TAG hormone-íogair
adipocytes faoi thionchar glucagon.
Aigéid Shailleacha Tábhachtach
foinsí fuinnimh san ae, matáin agus
fíochán saille.
Mar sin
dá bhrí sin, sa tréimhse postabsorption
Coinnítear tiúchan glúcóis fola
ag leibhéal 80-100 mg / dl, agus leibhéal na saille
méadaíonn aigéid agus comhlachtaí céatóin.
Siúcra
Is galar é diaibéiteas
de bharr iomlán nó coibhneasta
easnamh insline.
A.
Na príomhchineálacha cliniciúla siúcra
diaibéiteas
De réir
An Eagraíocht Dhomhanda
diaibéiteas cúram sláinte
rangaithe de réir difríochtaí
tosca géiniteacha agus cliniciúla
dhá phríomhfhoirm: diaibéiteas
Cineál I - spleáchas ar insulin (IDDM), agus diaibéiteas
Cineál II - neamhspleách neamh-insline (NIDDM).
Rialachán
sintéis zhk. einsím rialála
sintéis lcd-acetyl COA carboxylase.
Rialaíonn roinnt daoine an einsím seo
bealaí.
Gníomhachtú / Díthiomsú
coimpléisc subunit einsímí. I
foirm neamhghníomhach de chohórt aicéitil carboxylase
ionann coimpléisc leithleacha,
tá 4 fho-aonad i ngach ceann acu.
Is ciotráite é gníomhaire na heinsíme. Spreagann sé
mar thoradh air sin meascán de choimpléisc
trína méadaíonn gníomhaíocht einsíme
. Inhibitor-palmitoyl-CoA. Glaonn sé
díthiomsú agus laghdú casta
gníomhaíocht einsíme.
Phosphorylation / Dephosphorylation
aicéitil COA carboxylase. I
stát postabsorption nó isteach
obair fhisiciúil glucagonized
adrenaline trí chicse adenylate
gníomhaíonn Prokinase A agus an córas
fosfaictream subunit a spreagadh
aicéitil COA carboxylase. Phosphorylated
tá an einsím neamhghníomhach agus sintéis saille
stadann aigéid.
Ionsúite
gníomhaíonn tréimhse insulin phosphatase,
agus téann carboxylase aicéitil-CoA isteach
stát dephosphorylated. Ansin
Tarlaíonn sé faoi thionchar chiotráite
polaiméiriú phrótóimeoirí na heinsíme, agus
bíonn sé gníomhach. Chomh maith le gníomhachtú
feidhmíonn einsím, ciotráit eile
feidhmigh i Sintéis LCD. Ionsúite
tréimhse i miteacoindrí na gceall ae
carnadh chiotráite, ina bhfuil
iompraítear an t-iarmhar aile
cytosol.
Rialachán
rátaí ation-ocsaídiúcháin.
Conair meta-ocsaídiúcháin-meitibileach,
ceangailte go dlúth le hobair an CPE agus an phobail ghinearálta
bealaí catabolism. Dá bhrí sin a luas
tá gá le rialáil ag an gcill
fuinneamh i.e. de réir cóimheasa ATP / ADP agus NADH / NAD, chomh maith le ráta imoibrithe CPE agus
cosán coiteann na catabolism. Luas
Braitheann β-ocsaídiú i bhfíocháin ar infhaighteacht
tsubstráit, i.e.
ar mhéid na saille
aigéid ag dul isteach sna miteacoindrí.
Tiúchan Aigéid Shailleacha Saor in Aisce
ardaíonn an fhuil ar ghníomhachtú
lipolysis i bhfíochán saille le linn troscadh
faoi thionchar glucagon agus le linn fisiciúil
obair faoi thionchar adrenaline. Ina measc seo
éiríonn aigéid shailleacha
an phríomhfhoinse fuinnimh
le haghaidh matáin agus ae, mar thoradh ar
β-ocsaídiúcháin atá déanta ag NADH agus acetyl-CoA ag cosc
coimpléasc dehydrogenase pyruvate.
Claochlú foirmiú pívíte
ó ghlúcós go haicéitil-COA moill.
Bailíonn meitibilítí idirmheánacha
glicealú agus, go háirithe, glúcós-6-fosfáit.
Cuireann glúcós-6-fosfáit bac ar hexokinase
agus dá bhrí sin ní spreagann sé
úsáid glúcóis sa phróiseas
glicealú. Dá bhrí sin, an ceann is mó
úsáid lcd mar an phríomhfhoinse
fuinneamh i bhfíochán matáin agus ae
Sábhálann glúcós le haghaidh fíochán néaróg agus
cealla dearga fola.
Β ráta ocsaídiúcháin freisin
braitheann sé ar ghníomhaíocht einsíme
aicrilineagrafaicí carnitine I.
San ae, cuirtear bac ar an einsím seo.
malonyl CoA, substaint a foirmíodh
le biosynthesis de LCD. Sa tréimhse ionsúiteach
cuirtear glicealú i ngníomh san ae agus
méadaíonn foirmiú aicéitil-CoA
as pyruvate. An chéad imoibriú sintéise
lcd-CoA a thiontú go malonyl-CoA.
Cuireann Malonyl-CoA cosc ar β-ocsaídiú lcd,
is féidir a úsáid le haghaidh sintéise
saill.
Oideachas
malonyl-CoA ó aicéitil-COA-rialála
imoibriú i mbiosynthesis lcd. An chéad imoibriú
tiontú sintéise lcd acetyl-CoA go Gaeilge
CoA malonyl. Einsím catalaíoch
an t-imoibriú seo (carboxylase coic aicéitil),
is leis an aicme ligases iad. Tá sé ann
biotin atá ceangailte go comhfhiúsach. Sa chéad cheann
céimeanna imoibriúcháin chomhfhiúsacha co2
ceangal le biotin mar gheall ar fhuinneamh
ATP, i gcéim 2 a aistríodh
ar acetyl-CoA chun malonyl-CoA a dhéanamh.
Gníomhaíocht Einsíme Acetyl Carboxylase
cinneann sé luas gach duine ina dhiaidh sin
imoibrithe sintéise lc
gníomhaíonn ciotráit einsím sa chíteosól
aicéitil COA carboxylase. CoA Malonyl isteach
ina dhiaidh sin cuireann sé bac ar aistriú níos airde
aigéid shailleacha ó chíteosól go maitrís
gníomhaíocht coiscthe mitochondria
CoA sheachtrach aicéitil: aicriléinseasáit charnaitín,
dá bhrí sin ag casadh ocsaídiú níos airde as
aigéid shailleacha.
Acetyl-CoA Oxaloacetate →
HS-CoA Citrate
HSCOA ATP Citrate → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetyl-CoA
sa chíteaplasma feidhmíonn sé mar an tsubstráit tosaigh
isteach le haghaidh shintéisiú lcd, agus oxaloacetate isteach
déantar cíoradh ar chíteosól
is é an toradh a bhíonn ar a bhfuil piorvate.
Biosynthesis colaistéaróil
Tarlaíonn biosynthesis colaistéaróil sa reticlasmic reticulum. Is é foinse na n-adamh carbóin uile sa mhóilín ná aicéitil-SCoA, a thagann anseo ó mhiteacoindrí mar chuid de chiotráit, mar atá i shintéis aigéid shailleacha. Úsáideann an biosynthesis colaistéaróil 18 móilíní ATP agus 13 mhóilín NADPH.
Tarlaíonn foirmiú colaistéaróil i níos mó ná 30 imoibriú, ar féidir iad a ghrúpáil i gcéimeanna éagsúla.
1. Sintéis d'aigéad mevalonic.
Tagann an chéad dá imoibriú sintéise leis na himoibrithe ketogenesis, ach tar éis shintéis 3-hiodrocsa-3-meitilglutaryl-ScoA, téann an einsím isteach reductase hiodrocsaimeitil-glutaryl-ScoA (HMG-SCOA reductase), ag cruthú aigéad mevalonic.
 |
